BLADDER EPICHECK בדיקת שתן אפיגנטית לאיבחון מוקדם של הישנות בחולים עם היסטוריה של סרטן שלפוחית שתן שאינו חודר שריר – פרופ' אילן ליבוביץ. מנהל המחלקה האורולוגית במרכז רפואי מאיר.
האפידמיולוגיה וגורמי סיכון של סרטן שלפוחית השתן.

סרטן שלפוחית השתן הוא אחד מן הגידולים השכיחים בכלל ובמערכת השתן בפרט. בגברים סרטן שלפוחית השתן הוא הרביעי בשכיחותו מבין כלל הגידולים הסרטניים והשני בשכיחותו בין גידולי מערכת המין והשתן. בנשים, סרטן שלפוחית השתן נפוץ פחות ביחס של 1:3.

עישון הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר להתפתחות סרטן שלפוחית השתן. חשיפה תעסוקתית לחומרים מסרטנים שונים, למשל, בתעשיות הצבעים היא גורם הסיכון השני בחשיבותו. הימנעות מעישון ומחשיפה למסרטנים ידועים עשויה להפחית מאד את התחלואה בסרטן שלפוחית השתן.

התפתחות סרטן שלפוחית שתן בדופן השלפוחית.

מבנה דופן שלפוחית השתן מכיל שלוש שכבות מוגדרות. השכבה הפנימית ביותר המצפה את כל חללי מערכת השתן נקראת אורותליום (רירית). השכבה השניה עליה מונח האורותליום היא שכבת הביניים (תת הרירית), ומחוצה לה השכבה השלישית של שריר השלפוחית.

סרטן שלפוחית השתן מתחיל להתפתח בשכבת התאים המצפים את חלל השלפוחית האורותליום ולכן סרטן שלפוחית השתן קרוי סרטן אורותליאלי. כשהתאים הסרטניים בשכבת האורותליום מתרבים הם נוטים לחדור לעומק דופן השלפוחית, תחילה לשכבת הביניים ובמידה והגידול הסרטני לא מטופל גם לשכבת השריר החיצונית. 

קביעת השלב והדרגה של סרטן שלפוחית השתן

היות והשלב הקריטי בהתפתחות והתקדמות סרטן השלפוחית היא החדירה לשריר השלפוחית, מבחינים בין גידולים שאינם חודרי שריר הנמצאים בשכבה הראשונה של האורותליום (שלב TA או CIS) או לכל היותר בשכבת הביניים (שלב T1), לבין גידולים פולשניים החודרים לשריר (שלב T2).

בנוסף, מסווגים את הגידולים הסרטניים של השלפוחית לשתי קבוצות על פי דרגת האלימות שלהם. הגידולים הפחות אלימים בעלי הדרגה הנמוכה והגידולים היותר אלימים בעלי הדרגה הגבוהה. 

הגישה לסרטן שלפוחית השתן על פי שלב ודרגת המחלה

ההבחנה בין שתי קבוצות הגידולים על פי החדירה לשריר (השלב) ועל פי הדרגה מבוססת על הבדיקה הפתולוגית של הגידול לאחר כריתתו ולכן הטיפול בגידולים הסרטניים בשלפוחית השתן מתחיל תמיד בכריתה של הגידול דרך השופכה (ניתוח הקרוי TURBT) ובשליחתו לבדיקה פתולוגית.

כ-30% מן הגידולים הסרטניים בשלפוחית השתן מתגלים בשלב פולשני עם חדירה לשריר השלפוחית. חולים שאובחנו כסובלים מגידול החודר לשריר, מופנים לטיפול רדיקלי הכולל כימותרפיה ולאחריה כריתה נרחבת של השלפוחית והטיית שתן.

אולם, רוב הגידולים הסרטניים של השלפוחית (כ—70%) מתגלים בשלב שאינו חודר שריר וכמחציתם אף בדרגה נמוכה. חולים שאובחנו עם סרטן שלפוחית שתן שאינו חודר שריר, אינם צריכים לעבור כריתה רדיקלית של השלפוחית והם מופנים למעקב צמוד וחלקם אף מקבל טיפול משלים, מניעתי.

טיפול מניעתי ומעקב

גם לאחר כריתה מלאה של גידולים בשלפוחית השתן יש סיכון גבוה להישנות (חזרה של הגידול בשלפוחית)  והתקדמות של הגידול לשלב גבוה יותר. כדי למנוע או להפחית את הסיכון להישנות והתקדמות לאחר הכריתה, בחלק מן המקרים המאופיינים בסיכון גבוה להישנות מקובל לתת לאחר הניתוח טיפול משלים, מניעתי על ידי שטיפות של השלפוחית בחומרים כימותרפים או ביולוגים (BCG).

לאור הסיכון להישנות הגידול  גם לאחר טיפול מניעתי, כל החולים שעברו כריתה של גידול סרטני שאינו חודר שריר מחויבים להיות במעקב צמוד ואינטנסיבי הכולל באופן מסורתי ציסטוסקופיה ובדיקה ציטולוגית של השתן.

תדירות המעקב תלויה ברמת הסיכון להישנות והתקדמות הגידול. בגידולים בסיכון גבוה, הציסטוסקופיה והבדיקה הציטולוגית מתבצעים אחת לשלושה חודשים במשך שנתיים ולאחר מכן אחת לחצי שנה לשלוש שנים נוספות. לאחר חמש שנים ללא הישנות המעקב הופך להיות שנתי.

המעקב הסטנדרטי בחולים עם סרטן שלפוחית השתן שאינו חודר שריר באמצעות ציסטוסקופיה וציטולוגיה

הציסטוסקופיה היא בדיקה פולשנית המתבצעת באילחוש מקומי בה מסתכלים לתוך שלפוחית השתן באמצעות מצלמת וידאו המחוברת לסיב אופטי גמיש המוחדר דרך השופכה לתוך השלפוחית וסוקרים את כל חלל השלפוחית בחיפוש אחרי מוקדי הישנות של גידולים סרטניים בדופן השלפוחית.

הבדיקה הציטולוגית היא בדיקת שתן בה בוחנים תחת מיקרוסקופ תאים אורותליאלים שנשרו מדופן השלפוחית לשתן ובאמצעות צביעות מיוחדות אמורים להיות מסוגלים להבחין בין תאים אורותליאלים שפירים לבין תאים בהם חל שינוי סרטני. למרות שבאופן מסורתי הציטולוגיה היא בדיקת המעבדה המקובלת ביותר למעקב אחרי חולים עם סרטן שלפוחית שתן היא סובלת מרגישות נמוכה מאד בעיקר בגידולים סרטניים בעלי דרגה ושלב נמוכים ולכן בדיקה ציטולוגית שלילית, שאינה מזהה תאים סרטניים בשתן, אינה שוללת קיום של סרטן שלפוחית שתן, אשר על כן, גם במצב בו מתקבלת תשובה שלילית של ציטולוגיה, החולה נאלץ לעבור בדיקה ציסטוסקופית של השלפוחית שנחשבת ל—GOLD STANDARD של אבחון סרטן שלפוחית השתן.

משטר המעקב הסטנדרטי המבוסס על ציסטוסקופיה וציטולוגיה, בלשון המעטה, אינו נוח לחולה הנאלץ לעבור בדיקה פולשנית תכופה כדי לשלול חזרה של הגידול בשלפוחית. יתר על כן, הבדיקה הציסטוסקופית עצמה אינה מדייקת תמיד. לעתים הבודק מחטיא ולא מבחין בגידולים קטנים או בגידול מסוג CIS שקשה מאד לזהותו, ולעתים מזוהים בשלפוחית ממצאים חשודים לגידול בגינם החולה מופנה לביופסיית שלפוחית אך מתגלים לבסוף כלא סרטניים. 

בדיקות לאבחון סרטן שלפוחית בדגימות שתן.

בעשורים האחרונים הושקעו מאמצים רבים בחקר של שיטות לא פולשניות המאפשרות  לאבחן סרטן שלפוחית השתן  בדגימת שתן. במהלך השנים צצו לא מעט בדיקות מסוג זה אשר התיימרו לאבחן או לשלול בדייקנות קיום סרטן בשלפוחית השתן על סמך דגימת שתן אולם כולן סבלו מרגישות וסגוליות נמוכים.

בדיקה בעלת רגישות נמוכה לא מזהה חלק משמעותי מן הגידולים, כלומר היא שלילית גם כאשר קיים גידול ולכן בדיקה שלילית אינה שוללת המצאות סרטן.

בדיקה בעלת סגוליות נמוכה, חיובית גם כאשר אין גידול וגורמת לאבחון יתר הגורר ניתוחים וביופסיות מיותרות. ולכן לא היה ניתן להסתמך על בדיקות אלו, לא לשלילת סרטן שלפוחית השתן (בגלל הרגישות הנמוכה) ולא לאבחון סרטן שלפוחית השתן (בגלל הסגוליות הנמוכה) ולכן חולי סרטן שלפוחית השתן המשיכו  וממשיכים לעבור בדיקות ציסטוסקופיות פולשניות בתדירות גבוהה.

BLADDER EPICHECK® בדיקה לאבחון מוקדם של הישנות סרטן שלפוחית בדגימת שתן

בדיקת BLADDER EPICHECK®  הינה בדיקה אפיגנטית לאבחון הישנות של סרטן שלפוחית השתן בדגימת שתן. הבדיקה מבוססת על טכנולוגיה ייחודית המסוגלת לזהות ולנתח שינויים מזעריים בתבנית המתילציה של ה-DNA ברמה של שינוי מתילציה במולקולת DNA בודדת מתוך 150000 מולקולות DNA נורמליות.

הטכנולוגיה מצרפת בדיקה מולקולרית המזהה פנל בן 15 סמנים אפיגנטיים (שינויים במתילציה של ה—DNA)  המאפיינים כמכלול את תאי סרטן שלפוחית, ואלגוריתם שפותח במיוחד לניתוח התוצאות המשלים את הטכנולוגיה. ריבוי שינויי המתילציה הנבדקים ומזוהים על ידי הטכנולוגיה, מקנה לה רגישות וסגוליות גבוהים מאד ומכאן את היכולת להבחין בדייקנות גבוהה בין תאים סרטניים הנושאים את הסמנים המולקולריים לבין תאים שפירים.

האפשרות לזהות בדיוק רב הימצאות של תאי סרטן שלפוחית השתן בדגימת שתן הופכת את בדיקת  BLADDER EPICHECK® לכלי רב עוצמה, המסוגל על פי דגימת שתן בודדת לזהות הישנות של סרטן שלפוחית שתן בחולים עם היסטוריה של סרטן שלפוחית שתן הנמצאים במעקב לאחר השלמת הטיפול.

תוצאת הבדיקה היא ערך מספרי בין 0-100 הנקרא EpiScore. תוצאה של 60 ומעלה נחשבת תוצאה חיובית לנוכחות סרטן. ככל שהערך מעל 60 גבוה יותר הוא משקף יותר מתילציות והסתברות גבוהה יותר להישנות סרטן.

הביצועים של BLADDER EPICHECK®

הביצועים של בדיקת ה- BLADDER EPICHECK® נבחנו בשני מחקרים קליניים רב מרכזיים שנערכו במרכזים רפואיים מובילים בישראל ובעולם.  במחקרים נכללו 657 חולים עם היסטוריה של סרטן שלפוחית שתן שאינו חודר שריר שהיו במעקב אורולוגי סטנדרטי שכלל בדיקות ציטולוגיה וציסטוסקופיות תקופתיות על פי פרוטוקול המעקב המקובל.

מחולים אלו נלקחה במקביל גם דגימת שתן לבדיקת BLADDER EPICHECK®. בהשוואה בין תוצאות בדיקת ה- BLADDER EPICHECK®לבין ממצאי המעקב הסטנדרטי  נמצא כי ל- BLADDER EPICHECK® יש ערך ניבוי שלילי יוצא דופן וסגוליות גבוהה והיא  אינה נופלת בביצועיה מציסטוסקופיה ועולה לעין ערוך על ביצועי הציטולוגיה הקונבנציונלית.

בדיקת BLADDER EPICHECK®  תקינה שוללת המצאות סרטן שלפוחית שתן בדרגה גבוהה בוודאות של 99%.  המצאות סרטן שלפוחית שתן כלשהוא (כולל גם דרגה נמוכה) נשללת על ידי בדיקת BLADDER EPICHECK®  תקינה בוודאות של -95%

המקום של BLADDER EPICHECK® במעקב בחולים עם היסטוריה של סרטן שלפוחית שתן שאינו חודר שריר.

לאור ערך הניבוי השלילי יוצא דופן והסגוליות הגבוהה יהיה ניתן לשלב את BLADDER EPICHECK®  בפרוטוקול המעקב של חולים לאחר טיפול בסרטן שלפוחית השתן שאינו חודר שריר כבדיקה עוצמתית לשלילת הישנות הסרטן בדרגה גבוהה ובכך לשמש כחלופה לחלק מבדיקות המעקב הסטנדרטיות המקובלות כיום תוך הפחתה של מספר הציסטוסקופיות המתחייבות בפרוטוקול המעקב של חולים אלו.

בנוסף, במקרים בהם הציסטוסקופיה אינה חד משמעית בדיקת BLADDER EPICHECK®  עשויה לצמצם את מספר הביופסיות בעיקר אלו המתבצעות לשלילת CIS.

סיכום

בדיקת BLADDER EPICHECK®  הינה בדיקה אפיגנטית לא פולשנית המתבצעת בדגימת שתן, אשר מסוגלת לשלול הישנות של סרטן השלפוחית בדרגה גבוהה ברמת וודאות יוצאת דופן של 99%.
בדיקת BLADDER EPICHECK®  מיועדת לחולים עם היסטוריה של סרטן שלפוחית שתן שאינו חודר שריר אשר נמצאים במעקב לזיהוי מוקדם של הישנות גידול בעיקר מדרגה גבוהה.

תוצאת הבדיקה היא ערך מספרי בין 0-100 הנקרא EpiScore. תוצאה של 60 ומעלה נחשבת תוצאה חיובית לנוכחות סרטן.

הודות לערך ניבוי שלילי יוצא הדופן וסגוליות גבוהה, שילובה בפרוטוקול המעקב של חולים עם היסטוריה של סרטן שלפוחית שתן שאינו חודר שריר עשוי להפחית את מספר הציסטוסקופיות המבוצעות כחלק מן המעקב. 

הבדיקה זמינה בישראל,  מאושרת על ידי משרד הבריאות הישראלי ועל ידי האיחוד האירופאי ובעלת תקן CE.