סיכום מחקר של בדיקת ביצועי בדיקת בלאדר אפיצ'ק, המיועדת עבור מטופלים הנמצאים תחת מעקב לסרטן שלפוחית השתן שאינו פולשני לשריר
מבוא

האסטרטגיה השכיחה ביותר של מעקב אחר סרטן לא פולשני של שלפוחית ​​השתן (NMIBC- Non–muscle-invasive Bladder Cancer) כוללת ציסטוסקופיה וציטולוגיה, הנחשבות מדד הזהב לביצוע המעקב.

בשנים האחרונות נכנסו לשוק מספר בדיקות מולקולריות המבוססות על בדיקת שתן במטרה להחליף את ביצוע הציסטוסקופיות, מכיוון שמדובר בתהליך פולשני וכואב למטופלים. אולם בדיקות אלה לא הראו עד היום ביצועים מספיק טובים על מנת להחליף את מדד הזהב הנוכחי למעקב.

החלפת בדיקת הציסטוסקופיה הנהוגה כיום, דורשת בדיקה בעלת ערך ניבוי שלילי (NPV-Negative Predictive Value) גבוה מאוד, במיוחד עבור גידולים ברמת ממאירות גבוהה.

משמעותו של ערך זה הינו מרווח הטעות בשלילת קיומו של גידול בזמן ביצוע הבדיקה. ככל שערך זה גבוה יותר, הבדיקה מדוייקת יותר ופחות מחטיאה מצב שבו קיים גידול למרות שהתשובה שהתקבלה הייתה שלילית.

בדיקת בלאדר אפיצ'ק לסרטן שלפוחית ​​השתן הינה בדיקת שתן חדשה, המתבססת על זיהוי וניתוח שינויים מזעריים של שינוי כימי על גבי הדנ"א הקרוי מתילציה. הבדיקה משתמשת ב – 15 סמני מתילציה של דנ"א על מנת להעריך את הישנותו של סרטן שלפוחית ​​השתן.

מחקר זה בוצע על מנת להעריך את הביצועים של בדיקת בלאדר אפיצ'ק עבור הישנות גידול בשלפוחית השתן שאינו פולשני לשריר.

מחקר ושיטות

הערכת ביצועי הבדיקה בוצעה באמצעות מחקר קליני רב-מרכזי פרוספקטיבי וסמוי שהתבסס על נתונים שנאספו מחמישה מרכזים רפואיים מאירופה ומישראל, עבור 440 מטופלים.

במחקר השתתפו נבדקים שאובחנו עם קרצינומה אורוטליאלית של שלפוחית השתן מעל גיל 22, ואשר היו במהלך מעקב של ציסטוסקופיה וציטולוגיה בשנה הראשונה לאחר ביצוע ניתוח לכריתה של הגידולים בשלפוחית דרך השופכה.

תוצאות הבדיקה השוו למדד הזהב הכולל בדיקת ציסטוסקופיה וציטולוגיה. במידה ובוצעה ביופסיה הושוו נתוני הבדיקה גם לבדיקה הפתולוגית.

תוצאות

מתוך 440 מטופלים שגויסו, התבצע ניתוח נתונים ל 353 מטופלים. היו 87 מקרים שלא נכללו בניתוח התוצאות מכיוון שהדיאגנוזה שהתקבלה עבורם לא הייתה חד משמעית לפי מדד הזהב (50 מקרים), או שלא התקבלה עבורם תוצאה של בדיקה בלאדר אפיצ'ק (30 מקרים), או שניהם (7 מקרים).

הנתונים נותחו פעם אחת עבור כלל המטופלים בכל דרגות הממאירות ופעם נוספת עבור מקרים עם גידולים בדרגת ממאירות גבוהה (High Grade).

ערך הניבוי השלילי (NPV) שהתקבל היה 99% עבור מטופלים בעלי סרטן עם דרגת ממאירות גבוהה, ו 95% עבור כלל המטופלים. כלומר הבדיקה שוללת הימצאותו של סרטן עם דרגת ממאירות גבוהה ברמת וודאות של 99% וברמת וודאות של 95% עבור כל דרגות הממאירות.

רגישות הבדיקה (Sevsitivity), כלומר, יכולת הבדיקה לזהות מטופלים עם הישנות של סרטן מכלל המטופלים החולים שנמצאה עבורם הישנות סרטן, הייתה 92% עבור מטופלים עם רמת ממאירות גבוהה, ו 68% לכל דרגות הממאירות.

סגוליות הבדיקה (Specificity), כלומר, יכולת הבדיקה לזהות חולים ללא הישנות של סרטן מכלל המטופלים שלא הייתה להם הישנות של סרטן הייתה 88%.

ערך הניבוי החיובי (PPV-Positive Predictive Value) היה 45% עבור כלל המטופלים.

דיון

שיעורי ההישנות של סרטן שלפוחית השתן מגיעים לעד 52% לאחר חמש שנות מעקב. משמעות הדבר היא כי שכיחות סרטן שלפוחית השתן שאינו פולש לשריר היא גבוהה, וכרוכה בעומס על הרופאים המטפלים ובעלויות רבות.  לאור ההישנות הגבוהה והצורך במעקב צמוד וארוך, תחום זה דורש תשומת לב רבה.

כלי המעקב הסטנדרטיים הינם שילוב של ציסטוסקופיה וציטולוגיה, אולם ציסטוסקופיה אינה מזהה את כל הגידולים ותלויה בניסיון של הבודק. רמת הציסטוסקופיה השתפרה עם הצגת המצלמות הדיגיטליות והשימוש בכלי הדמיה שונים אולם גם הם עדיין כפופים למגבלות שונות. ציטולוגיה דורשת ציטולוג מיומן ויש פוטנציאל להטיה בין ציטולוגים שונים.

במהלך השנים הוצגו בדיקות שתן שונות למעקב אחר סרטן שלפוחית השתן וחלקן אף אושרו על ידי ה FDA, אולם עד היום הרגישות והסגוליות של הבדיקות שהוצגו לא היו גבוהות מספיק על מנת להחליף בדיקות ציסטוסקופיה והשימוש בהן אינו נפוץ.

בלאדר אפיצ'ק הינה בדיקה פשוטה לביצוע המשתמשת ב 15 ביו-מרקרים ומבוססת על זיהוי וניתוח של שינויים מזעריים בתבנית המתילציה (שינוי כימי) על גבי הדנ"א. מחקר זה הינו מחקר בלתי תלוי השני במספר לבדיקה זו, והתוצאות שהתקבלו בשני המחקרים היו עקביות.

מחקר זה הראה ערך ניבוי שלילי גבוה של 95% עבור המחקר כולו עם רגישות כוללת של 68%. חשוב מכך, הבדיקה יכולה לשלול קיומו של גידול בדרגת ממאירות גבוהה עם ערך ניבוי שלילי של 99% ולזהות את נוכחותו של הגידול ברמת רגישות של 92%.

תוצאות אלה, והסגוליות הגבוהה של 88%, יכולות לאפשר שילוב של הבדיקה בבדיקות המעקב לסרטן שלפוחית השתן שאינו פולשני לשריר, מפני שגידולים בדרגת ממאירות גבוהה יזוהו מיידית על ידי הבדיקה בסבירות גבוהה מאוד.

 

כמו כן, משתנים בהם: גיל, מגדר, היסטוריית עישון, חשיפה מקצועית, וטיפול שבוצע לאחר הניתוח לא השפיעו על ביצועי הבדיקה. תוצאות עקביות אלה, הופכות את הבדיקה לאטרקטיבית לשימוש קליני בקבלת החלטות עבור חולים או מקרים בהן התוצאות אינן חד משמעיות.

שימוש בבדיקה זו יכול להפחית את העומס בבדיקות ציסטוסקופיה חוזרות ונשנות למשל על ידי שימוש לסירוגין עם בדיקות ציטולוגיה וציסטוסקטפיה. דוגמא אפשרית היא גידולים חוזרים של סרטן שלפוחית השתן שאינו פולש לשריר, מכיוון שדרגת ורמת הממאירות היא בדרך כלל כמו זו של הגידול הראשוני, מקרים של רמת סיכון נמוכה יכולים להתאים לשימוש לסירוגין. במידה וגידול ברמת דרוג נמוכה (Low Grade) לא מתגלה, ניתן יהיה לגלותו בציסטוסקופיה הבאה. כבר דווח עבור גידולים אלה, כי מעקב פעיל הינו אסטרטגיה בטוחה, היכולה למנוע הידרדרות של תפקוד השלפוחית עקב כריתות חוזרות ונשנות, אם כי מדובר באסטרטגיה שיש עוד ללמוד אותה.

בנוסף, קיים צורך ממשי שטרם קיבל מענה, לזהות מטופלים תוך כדי ולאחר טיפול בשטיפות אשר מקבלים תשובה חיובית או לא חד משמעית בציסטוסקופיה אך למעשה הינם ללא מחלה חוזרת. עם בדיקת בלאדר אפיצ'ק הסיכוי שלא לאתר גידול בדרגת ממאירות גבוהה הוא נמוך מאוד, ובמידה והתקבלה תוצאה שלילית להישנות של הסרטן הביטחון שהיא באמת שלילית, הוא גבוה מאוד.

מגבלת המחקר הינה שלא נאספו נתוני מעקב ולכן לא היה ניתן תשובות חיוביות כוזבות עם הישנות מאוחרת יותר. לא נאסף מידע על טיפולים לפני ההישנות האחרונה. לא נאספו נתונים לגבי דלקת פעילה בדרכי השתן, אבל בדיקות לתאי דם לבנים הראו שאין השפעה על ביצועי בדיקת בלאדר אפיצ'ק. יש לציין כי לסגוליות ולערך הניבוי השלילי, מרווח טעות צר מכיוון שהם מייצגים קבוצת מטופלים גדולה, בשונה מחישוב הרגישות אשר התבסס על 46 מטופלים בלבד ומרווח הטעות של ערך זה גדול יותר. לכן נדרש מעקב ואיסוף של נתונים נוספים.

מסקנות

במחקר פרוספקטיבי רב מרכזי זה של בדיקת השתן בלאדר אפיצ'ק, מצאנו רגישות וערך ניבוי שלילי הרלוונטיים קלינית למטופלים הנמצאים תחת מעקב ציסטוסקופי שגרתי. כאשר מנתחים את הנתונים ללא גידולים בדרגת ממאירות נמוכה (TaLg), מתקבל ערך ניבוי שלילי של 99% , רגישות של 92% וסגוליות של 88%.

בדיקת בלאדר אפיצ'ק הינה פשוטה לביצוע, והיא מבצעת הערכה למתילציה של 15 ביומרקרים. בדיקה זו יכולה לשמש כבדיקת השוללת הישנות של סרטן שלפוחית השתן ובכך לסייע בהימנעות מציסטוסקופיות מיותרות, מאחר והבדיקה תאתר חזרה של סרטן בדרגת ממאירות גבוהה ברמת אמינות גבוהה. שימוש לסרוגין בבלאדר אפיצק עם ציטולוגיה וציסטוסקופיה יכול להפחית את העומס הקיים בשל ציסטוסקופיות חוזרות ונשנות, ויכול להיות בעל ערך לרופאים האורולוגים, למערכות הבריאות ולמטופלים.

לינק למאמר המלא:

https://euoncology.europeanurology.com/article/S2588-9311(18)30096-8/abstract