רמות ביטוי של גנים נבחרים יכולות לחזות תגובה אישית של חולי דלקת מפרקים שגרונית, Rheumatoid Arthritis (RA), לטיפולים נוגדי TNF (Tumor Necrosis Factor)
הקדמה ושיטות

דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית נפוצה, המשפיעה על 1% מהאוכלוסייה וגורמת לתחלואה ותמותה משמעותיות. במהלך 20 השנים האחרונות חלה התקדמות גדולה מאוד בטיפול במחלה עם התחלת השימוש בטיפולים ביולוגיים. בזכות טיפולים אלו המטרה של נסיגה במחלה או ביטוי נמוך שלה הפכה למושגת ואפשרית. למרות זאת, לא כל החולים מגיבים לטיפולים הביולוגיים. לפי המדדים של EULAR (European League Against Rheumatism), האיגוד האירופאי למאבק בדלקת מפרקים, מקרי הנסיגה במחלה הם פחות מ-50% במרבית המחקרים. אומנם 60% מהחולים מגיעים לתגובת EULAR בנונית או טובה, עדיין בין 30-40% מהחולים המטופלים בתרופות ביולוגיות אינם מגיבים להן.

בשנים האחרונות נעשה מאמץ לחפש סמנים ביולוגיים שיאפשרו רפואה מותאמת אישית, אבל למרות זאת עדיין לא קיימים כיום סמנים שימושיים קלינית לחיזוי התגובה האישית של חולים לתרופות ביולוגיות ספציפיות. הקיטים הדיאגנוסטיים האישיים של חברת ג'ינפרון (Genefron), מודדים רמות ביטוי של גנים ספציפיים בשיטה כמותית של הגברה בזמן אמת (Quantitative Real Time Polymerase Chain Reaction, qRT-PCR). עד היום החברה פיתחה 2 ערכות לאבחון של חולה ספציפי על בסיס הביטוי הגנטי האישי (Personal Gene Expression, PGE) שלו. הראשון, לחולים בוירוס הפטיטיס C וניבוי התגובה לטיפול בעזרת אינטרפרון אלפא (INFa); השני, לחולי טרשת נפוצה וניבוי התגובה לטיפול בעזרת אינטרפרון ביתא (INFb). ערכות אלו מבוססות על השילוב של הביטוי הגנטי האישי של כל פרט ואלגוריתם ייחודי של ג'ינפרון. על בסיס המידע הזה פותח קיט חדש לניבוי התגובה האישית של חולי RA לתרופות נוגדות TNF אלפא (Tumor Necrosis Factor alpha).

הבחירה של הגנים המתאימים ביותר למעקב אחר התגובה לתרופות נוגדות TNF, ששימשו גם לפיתוח הערכה של ג'ינפרון, נעשתה על-ידי בדיקה של הביטוי הגנטי האישי של מאות חולי RA שטופלו בתרופות מסוג זה ונמצאים במאגרי מידע של אוספי-גנים ידועים. הדיוק בניבוי נבחן על-ידי 2 סוגי אנליזות: האחת, מסתמכת על מידע שידוע כבר מהעבר, רטרוספקטיבי (חולים שטופלו בתרופות נוגדות TNF ותגובתם לתרופות כבר ידועה); השנייה, מסתמכת על מידע שנאסף בזמן אמת, פרוספקטיבי (חיזוי תגובות לפני שחולים טופלו בתרופות נוגדות TNF ביחס לתגובות שהתקבלו בפועל). במסגרת המחקר, האנליזה הרטרוספקטיבית נעשתה על 2 מאגרי מידע ידועים, לעומת זאת הפרוספקטיבית הסתמכה על ניסוי קליני שנעשה במרכז הרפואי איכילוב שכלל קבוצת חולי RA לפני התחלת הטיפול בתרופות נוגדות TNF בהמלצת הרופאים שלהם.

תוצאות ודיון

אנליזה רטרוספקטיבית מבוססת על חולי RA מתוך 2 מאגרי מידע מפורסמים וידועים בספרות של חולי דלקת מפרקים שגרונית.

ניתוח של מאגר ראשון של חולי RA על בסיס 12 הגנים הנבחרים אפשר זיהוי של 23 מתוך 24 חולים שלא הגיבו לתרופות נוגדות TNF ו-14 מתוך 18 מגיבים לתרופות אלו. סך הכל, התקבל דיוק בחיזוי של 37 מתוך 42 חולים, שהם 88%.  

ניתוח מאגר שני של 19 חולי RA הניב זיהוי של כל 6 המגיבים לתרופות ו-10 מתוך 13 לא-מגיבים, כלומר: דיוק של 84.2%.

אנליזה פרוספקטיבית מבוססת על 18 חולי RA מתוך מטופלי המחלקה הראומטולוגית בבית חולים איכילוב.

תוצאות הניבוי בעזרת הערכה היו נכונות ב-16 מתוך 18 החולים אם משתמשים במדדים לתגובת EULAR בנונית. מדובר בדיוק של 89%.

באחוז גבוה של מקרי חולי ה-RA הקיט של ג'ינפרון חזה נכונה את התגובה לתרופות נוגדות TNF. במחקר הרטרוספקטיבי הדיוק היה ב-88% או ב-84.2%. במחקר הפרוספקטיבי הדיוק הגיע ל-89% וזה מחזק את הניתוח הרטרוספקטיבי. תוצאות אלו מראות כי הערכה של ג'ינפרון יכולה לסייע לרופאים בבחירת טיפול ביולוגי מתאים וכך עשויה לחסוך מהחולים את התקדמות ה-RA ותגובה חלשה לתרופה שאיננה מתאימה אישית לחולה.

חשוב לציין

חשוב לציין שאומנם המדגם של המחקר הפרוספקטיבי נראה קטן אבל הוא היה מספק על מנת להציג תוצאות משמעותיות, בעלות תוקף סטטיסטי. מדובר במסקנות לגבי כלל התרופות נוגדות TNF ללא אבחנה בין התרופות הספציפיות בקבוצה זו,  מפני שהאלגוריתם שפותח ע"י חברת ג'ינפרון מאפשר חיזוי של תגובה לכלל התרופות ממשפחת נוגדי ה-TNF.

המחקרים המוצגים כאן הם בעלי תפקיד חשוב בפיתוח רפואה מותאמת אישית במחלות ראומטולוגיות כרוניות, התוקפות חולים בשנים הפרודוקטיביות ביותר של חייהם.